Il CD38 è una glicoproteina transmembrana altamente espressa sulla superficie delle cellule del mieloma multiplo e sulle cellule del sistema immunitario.²² CD38 svolge un ruolo nell’adesione e segnalazione cellulare e, rispetto alle cellule normali, in quelle tumorali risulta particolarmente espresso rappresentando così un ottimo bersaglio per gli anticorpi monoclonali.²³

In particolare, gli anticorpi monoclonali diretti contro CD38 hanno l’obiettivo di indurre la citotossicità cellulare inducendo la morte della cellula tumorale.²³

L’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) è una proteina presente su quasi tutte le cellule del mieloma multiplo e di norma poco espressa sulle cellule sane, ad eccezione delle plasmacellule mature. Poiché il BCMA si trova sulle cellule del mieloma ma non sulle cellule normali, è un bersaglio efficace nel trattamento del mieloma multiplo ed è il target di diverse classi di farmaci immunoterapici.²⁴

La SLAMF7 è una molecola di segnalazione linfocitaria altamente espressa dalle cellule tumorali del mieloma multiplo ma non da quelle dei tessuti sani o dalle cellule staminali ematopoietiche. La proteina SLAMF7 è il bersaglio di anticorpi monoclonali usati in combinazione con gli immunomodulatori nel trattamento del mieloma multiplo recidivato.²⁵

Il recettore accoppiato alle proteine G (GPRC5D) è un altro nuovo bersaglio di interesse nella terapia contro il mieloma multiplo. GPRC5D è altamente espresso sulla superficie delle plasmacellule, ma è anche presente a bassi livelli nei follicoli piliferi e nel tessuto cheratinizzante. La sua funzione all’interno della cellula tumorale non è ben caratterizzata fino ad oggi, ma è stato studiato come target di diversi farmaci immunoterapici.²²

Il recettore Fc omologo 5 è un antigene della superficie cellulare delle cellule B mature e delle plasmacellule, appartenente alle immunoglobuline. Particolarmente rappresentato nelle cellule del mieloma multiplo, è uno dei nuovi bersagli farmacologici.²²

Bloccare la via di segnalazione della proteina cereblon (CRBN) genera effetti antiproliferativi sulle cellule di mieloma.²⁶ Cereblon è una proteina target essenziale per alcuni farmaci immunomodulatori quali pomalidomide, lenalidomide e talidomide.²⁶ Il legame tra immunomodulanti e cereblon determina la distruzione di fattori di crescita andando a ridurre la crescita delle cellule mielomatose.²⁶

La famiglia delle proteine BCL-2 è un gruppo di proteine che regola la morte cellulare per apoptosi. Il blocco della funzione di BCL-2 è in grado di aumentare la morte cellulare delle cellule di mieloma multiplo, soprattutto quando queste presentano specifiche mutazioni genetiche.²²

Il DNA è il target di diversi farmaci chemioterapici come, ad esempio, gli agenti alchilanti. Il DNA viene danneggiato inducendo il meccanismo apoptotico, ovvero la morte cellulare programmata. Nelle cellule sane sono presenti meccanismi di difesa atti a riparare i danni che possono verificarsi al DNA, mentre nelle cellule tumorali, come quelle del mieloma multiplo, questi meccanismi sono inefficienti ed è per questo che le cellule malate risultano essere particolarmente sensibili ai danni provocati dagli agenti alchilanti. Gli agenti alchilanti comprendono ad esempio melfalan, ciclofosfamide e bendamustina.^{24, 27-31}

È noto che gli HDAC sono coinvolti in molti processi biologici legati a tumori maligni come l'apoptosi, la senescenza, la differenziazione e l'angiogenesi.³²

Gli inibitori dell'HDAC agiscono causando la disattivazione dei geni chiave responsabili dei processi biologici disregolati nei tumori maligni, come il mieloma multiplo.³²

Gli inibitori del proteasoma bloccano la normale eliminazione delle proteine all’interno delle cellule, favorendone l’accumulo che risulta tossico per le cellule del mieloma multiplo, portandole alla morte.³³

Accanto a questo meccanismo d’azione, gli inibitori del proteasoma agiscono anche attraverso meccanismi secondari che hanno effetto sul microambiente in cui le cellule di mieloma si trovano.³³